專利信息
本文為無效宣告案，涉及與治療慢性乙肝的阿德福韋酯相關(guān)的新晶型專利。復(fù)審委首先從技術(shù)角度對于晶體的表征作了探討，分析晶體表征中常用的方式、表征數(shù)值與譜圖之間的關(guān)系，并以此判斷說明書是否充分公開；其次分析了晶體發(fā)明新穎性相關(guān)重要問題。本文將對該案決定作出簡要解讀，以供企業(yè)研發(fā)創(chuàng)新藥物中認(rèn)識專利保護(hù)范圍及申請文件撰寫實踐參考。
1 案情介紹
阿德福韋酯是美國吉爾利德科學(xué)股份有限公司1991 年研制的創(chuàng)新藥物，公開了阿德福韋酯的四種晶型及晶型制備工藝，而葛蘭素史克公司（GSK）早在1998年提出的乙肝新藥“阿德福韋酯”專利申請至今仍未獲批，令該藥專利權(quán)問題成為關(guān)注焦點(diǎn)。江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司經(jīng)過8年自主研發(fā)出另外一種晶體——阿德福韋酯E晶型，于2005年7月獲得專利授權(quán)，商品“名正”于2006 年5月獲批上市。與此同時，天津藥物研究院開發(fā)的阿德福韋酯結(jié)晶體（商品名“代丁”）于2005年4月上市銷售。正大天晴在調(diào)查了解之后，認(rèn)為其使用了阿德福韋酯E晶型，并進(jìn)行了制造和銷售。幾經(jīng)交涉無果后，于2008年8月針對天津藥物研究院擁有的第02148744.8號、名稱為“阿德福韋酯結(jié)晶形態(tài)及其制備方法”的發(fā)明專利（下文均稱本專利），向?qū)＠麖?fù)審委提出無效宣告請求。
無效理由為：修改后的權(quán)利要求書不符合專利法第22條第2款規(guī)定，權(quán)利要求1-7不符合專利法第26條第4款規(guī)定，說明書不符合專利法第33條規(guī)定。
專利復(fù)審委經(jīng)審查決定，維持天津藥物研究院擁有的第02148744.8號專利權(quán)。
2 焦點(diǎn)問題分析
本案除涉及專利修改是否超出原記載范圍存在糾紛，爭議的焦點(diǎn)是：請求人（正大天晴）認(rèn)為專利權(quán)人要求保護(hù)的晶體與在先公開的專利中晶體相同，不具新穎性；同時說明書未充分公開，權(quán)利要求不能得到說明書的支持，請求宣告權(quán)利人專利無效。
鑒于晶型藥物的特殊理化性質(zhì)，晶型藥物在新穎性判斷及說明書公開方面需要注意哪些問題？本案中專利復(fù)審委員會作出維持專利權(quán)利有效的決定依據(jù)是什么呢？下文將從該案情分析對其進(jìn)行研究。
關(guān)于專利法第33條（專利修改是否超出原記載范圍）
本案請求人認(rèn)為授權(quán)文本與原申請文本不同，經(jīng)合議組查明：
�。�1）文件的修改僅僅是將原權(quán)利要求1的內(nèi)容增加到說明書中，并通過“即”字相連，使得前后兩部分內(nèi)容產(chǎn)生了密切聯(lián)系，明確了“從含6-45％阿德福韋酯和55-94％結(jié)晶化溶劑的溶液中結(jié)晶出阿德福韋酯”為“形態(tài)1”的阿德福韋酯結(jié)晶，未引入新的信息；
（2）原權(quán)利要求3中 “乙酸異丙酯二氯甲烷”、“三氯甲烷乙醇”之間少了一個標(biāo)點(diǎn)符號，是本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)常識會理解的綜上，請求人關(guān)于本專利說明書不符合專利法第33條規(guī)定的主張不成立。
關(guān)于專利法第26條第4款（說明書充分公開）
在晶型專利申請說明書中應(yīng)包含：化合物結(jié)構(gòu)；晶體結(jié)構(gòu)（即晶系、晶胞系數(shù)、空間群、晶胞內(nèi)分子數(shù)等），不能確定晶體結(jié)構(gòu)時必須給出XRD 圖譜，可輔之以DSC、IR等圖譜；晶體的制備方法（具體條件）；晶體的用途或效果（實驗數(shù)據(jù)）；至少1個實施例。即就是說必須對晶體的確認(rèn)、制備和晶體效果明確，以支持權(quán)利要求的內(nèi)容。
本案中經(jīng)審查合議組認(rèn)為：
�。�1）在晶體確認(rèn)方面，XRD、IR 等圖譜通常以選擇強(qiáng)度較大的若干特征峰為代表，無需用文字詳盡；且本專利為一種新結(jié)晶形態(tài)。XRD、IR 等圖譜部分?jǐn)?shù)據(jù)未公開，不影響權(quán)利要求保護(hù)的晶體的一致性；
�。�2） 在晶體制備方面，由于結(jié)晶條件的細(xì)微變化可能導(dǎo)致晶型不同，說明書必須公開至少1個記載具體操作條件的實施例。本案權(quán)利要求的真空蒸干溫度20 -60℃與實施例的35-40℃、30-60 ℃、20-60 ℃符合；
�。�3）在晶體效果方面，除實驗數(shù)據(jù)證明晶體的用途或效果外，本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以作出判斷。因此，除非有證據(jù)表明某一輔料或某一劑量不能有效形成藥物組合物，對常規(guī)輔料種類和劑量未公布不屬于說明書公開不充分。
因此，請求人認(rèn)為權(quán)利要求1-7不符合專利法第26條第4款的主張不成立。
關(guān)于專利法第22條第2款（專利新穎性判斷）
本案最大的爭議焦點(diǎn)是證據(jù)1作為公知技術(shù)能否破壞本專利的新穎性。通過比較，二者的化學(xué)組成相同，區(qū)別在于表征晶體結(jié)構(gòu)的參數(shù)不完全一致。
XRD 是本領(lǐng)域所公認(rèn)的晶體結(jié)構(gòu)判斷的唯一性與專屬性， XRD圖譜比對時主要比較二者的峰位置、峰強(qiáng)度以及峰形是否匹配，本案存在的分歧在于：①峰強(qiáng)度在晶型判斷中的作用；②小角度峰位置的匹配。為此，合議組考察了雙方所提供的證據(jù)，認(rèn)為在遵循整體匹配原則的基礎(chǔ)上，峰位置的匹配是第一位的（d值的誤差允許為±0.02 ），峰強(qiáng)度易變，只要強(qiáng)度序列差不多就可以了；強(qiáng)峰以及0～5（2θ）范圍內(nèi)的小角度峰具有較重要的鑒定價值。同時IR和DSC僅能作為鑒別晶型的輔助手段，不能作為判定晶型是否一致的依據(jù)。本案中請求人提供的證據(jù)無法認(rèn)定二者晶體相同。
因此，修改后的權(quán)利要求書符合專利法第22條第2款。
3 建議
結(jié)合本案實證分析與理論研究，可以得出晶型專利遭遇挑戰(zhàn)與無效的理由無外乎兩點(diǎn)：不滿足專利法關(guān)于新穎性的要求、說明書沒有充分公開。故以下從這兩個層面對藥物晶型專利保護(hù)策略提出建議，供實踐參考。
�。ㄒ唬┬路f性策略
判斷一個藥物晶型是否具備新穎性取決于其與公知技術(shù)相比是否具備實質(zhì)性創(chuàng)新點(diǎn)。因此，在判斷藥物晶型專利新穎性時應(yīng)首先分析本藥物晶型專利權(quán)利特征，確定與專利權(quán)利要求最為接近的在先公知技術(shù)，并選擇以XRD 為主，IR、DSC、NMR作為輔助表征手段對比兩者是否相同。需特別注意的是，在參數(shù)表征時，無需窮盡所有峰的位置及峰強(qiáng)度，僅需將主要特征峰表征清楚，以峰位置為第一位、峰強(qiáng)度為第二位，保證在晶體參數(shù)的表征下，權(quán)利要求與說明書所述晶體為同一物。此外，應(yīng)參照公知技術(shù)的XRD 波譜，強(qiáng)化小角度峰的差異性。
�。ǘ┱f明書公開策略
在藥物晶型專利中，說明書充分公開以實現(xiàn)權(quán)利要求清楚完整的3個條件為：
1．對晶體的確認(rèn)要依靠XRD、IR、DSC 、NMR等手段確定所要保護(hù)的化合物及晶體結(jié)構(gòu)或參數(shù)。
2．對晶體的制備要以權(quán)利要求為指導(dǎo)，包含不少于1 個實施例，且所用制備條件應(yīng)與制備方法權(quán)利要求統(tǒng)一。
3．對晶體的效果，應(yīng)以本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠預(yù)見為準(zhǔn)，特殊例外情況應(yīng)闡述清楚，避免別人以權(quán)利要求未得到說明書支持為由提出無效宣告請求。
（作者：安艷妮 校對：梁婉玲）
